Der ungefähr zwei Kilometer lange Straßenabschnitt befindet sich zum Großteil im 15. Wiener Gemeindebezirk, Rudolfsheim-Fünfhaus, und erstreckt sich vom Mariahilfergürtel bis zur Schönbrunner Schlossallee im Westen Wiens. Am äußeren Ende der Straße befindet sich das Technische Museum. Dieser Bereich, sowie die letzten paar hundert Meter davor, fallen in den 14. Bezirk, Penzing.
Durch zahlreiche Einzelhandelsunternehmen und einen der ältesten noch bestehenden Märkte Wiens, den Schwendermarkt, verfügt die Straße über eine besonders vielseitigen Nahversorgung. Aufgrund der guten Verkehrsanbindung und dem hohen Parkplatzangebot zieht der äußere Bereich der Mariahilfer Straße immer mehr Kunden von außerhalb der Bezirksgrenzen an.
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